廣州雋沐生物科技股份有限公司成立于2014年，是一家集研發(fā)、生物技術(shù)服務(wù)(原輔料生產(chǎn))和市場營銷為一體的高新技術(shù)企業(yè)；公司嚴(yán)格按照ISO9001和CNAS管理體系進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量管理，于2019年通過中國食品藥品檢定研究院現(xiàn)場核查，正式成為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料供應(yīng)商.替格瑞諾雜質(zhì)廠家銷售服務(wù)熱線

• 用適宜的、有區(qū)分力的方法檢測起始物料的質(zhì)量。

• 制定恰當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來保證API的質(zhì)量。

• 起始物料質(zhì)量對(duì)API質(zhì)量的影響應(yīng)該被理解和控制。

• 起始原料應(yīng)是商業(yè)可供的，并被作為一種重要的結(jié)構(gòu)納入到新的中。

• 起始物料可表征，穩(wěn)定性被充分理解。

• 起始物料是一種化合物，在化學(xué)文獻(xiàn)中已明確定義了其名字、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特點(diǎn)和性質(zhì)及雜質(zhì)概況(4)。

• 
  
  

  
  
  

  反應(yīng)活性中間體，顧名思義，是由于反應(yīng)的中間步驟而產(chǎn)生的副產(chǎn)物或雜質(zhì)，有可能與隨后階段中使用的試劑或催化劑發(fā)生反應(yīng)。它們作為反應(yīng)活性中間體進(jìn)入每一階段直至終API中。

  
  

  在沙美特羅工藝開發(fā)中，在2.08 RRT檢測出一種未知雜質(zhì)，其濃度為0.11%，經(jīng)分離后確定為化合物3(見圖2)。由于中間體2中存在的N-芐基-6-(4 -環(huán)己丁氧基)己烷-1-胺使得終API中形成的雜質(zhì)，生成沙美特羅環(huán)己基雜質(zhì)(12)。

  
  

  反應(yīng)活性中間體，N-芐基-4-丁烷-1-胺存在于中間體2中(見圖2)。通過4-丁醇與芐胺反應(yīng)形成，并在所有反應(yīng)步驟中與中間體2競爭形成化合物4(見圖2)。

  開發(fā)API阿瑞吡坦烯化路線主要面臨的挑戰(zhàn)是隨后乙烯醚中間體與雙環(huán)戊二烯基二鈦的反應(yīng)形成雜質(zhì)

  
  
  

  
  
  

  下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在本說明書其它部分另有詳細(xì)描述：

  橫紋肌溶解肌病(見【注意事項(xiàng)】)

  肝酶異常（見【注意事項(xiàng)】)

  臨床不良反應(yīng)

  臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。

  安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納人16066名患者(n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39%為女性，91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種)，中位期為53周，在不考慮因果關(guān)系的情況下，組和安慰劑組分別有9.7%和9.5%患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且組發(fā)生率高于安慰劑組常見的5種不良反應(yīng)分別是：(0.7%)，腹瀉(0.5%)，惡心(0.4%)，ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。

  在不考慮因果關(guān)系的情況下，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(n=8755)中常見(≥2%)且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻(8.3%)，關(guān)節(jié)痛(6.9%)，腹瀉(6.8%)，四肢痛(6.0%)和泌(5.7%)[2]。

  
  
  

  
  
  

  阿卡波糖還是一些不常見或者罕見的嚴(yán)重的副作用，包括反應(yīng)，的問題包括和肝區(qū)痛，肝酶會(huì)升高，但停藥后會(huì)恢復(fù)正常，還有可能出現(xiàn)。

  此外還有一個(gè)罕見的副作用腸病積氣，會(huì)導(dǎo)致腹瀉、、直腸出血、粘液分泌等癥狀。

  阿卡波糖一般不會(huì)導(dǎo)致低血壓，但如果和其他藥合用的時(shí)候、或者服藥者攝入卡路里太少、或者服藥者劇烈鍛煉之后，就有可能導(dǎo)致低血糖。因?yàn)榘⒖úㄌ且种茝?fù)雜碳水化合物吸收，因此靠果汁和淀粉類食物來升血糖的效果不好，要吃葡萄糖片。

  2型患者要堅(jiān)持吃藥，如果副作用比較嚴(yán)重的話，不要自行停藥或更改藥量，而是要請(qǐng)醫(yī)生進(jìn)行調(diào)整或者更換。