傳統(tǒng)結(jié)晶干燥類原料藥生產(chǎn)設(shè)備與技術(shù)所暴露的問(wèn)題

      常見(jiàn)的結(jié)晶干燥類原料藥生產(chǎn)工藝過(guò)程為：結(jié)晶→過(guò)濾→洗滌→過(guò)濾→干燥→出料→粉粉碎→分篩→混粉→分裝。而傳統(tǒng)與落后的工藝流程表現(xiàn)為：結(jié)晶罐結(jié)晶→離心機(jī)進(jìn)行固液分離(或過(guò)濾器固液分離)→洗滌罐清洗→真空過(guò)濾→雙錐回轉(zhuǎn)真空干燥器(或真空干燥箱)干燥→人工出料→粉碎機(jī)粉碎→機(jī)械振動(dòng)篩分篩→混合機(jī)混合→手工裝筒。

       過(guò)濾、洗滌、干燥三合一過(guò)濾機(jī)對(duì)多種物料均有良好的適應(yīng)性，尤其適用于難以過(guò)濾的漿料和、有毒、易揮發(fā)易污染等物料的處理,集過(guò)濾、洗滌、干燥等操怍于一體,因此是、農(nóng)藥、化工、染料、冶金、食品等行業(yè)固液分離的理想設(shè)備。

      在這程與設(shè)備操作中，遇到多次含晶體物料的轉(zhuǎn)移，而延用傳統(tǒng)設(shè)備又受到一定局限。這樣傳統(tǒng)結(jié)晶干燥類原料藥生產(chǎn)設(shè)備與技術(shù)所暴露的問(wèn)題為：

   (1) 含晶體物料生產(chǎn)中，會(huì)遇到多次鏟子翻鏟、鏟料挖出粉體、壓碾濾餅等過(guò)程，這樣會(huì)使晶體暴露時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也會(huì)使濾餅產(chǎn)生龜裂縫，影響晶體形成的均一性，從而影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。

   (2) 受延用傳統(tǒng)設(shè)備的限止，生產(chǎn)中物料需多次轉(zhuǎn)序，易造成叉交污染，難以滿足GMP要求。

   (3) 工序多、設(shè)備多、設(shè)備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，使操作繁瑣，生產(chǎn)勞動(dòng)強(qiáng)度極大。同時(shí)，傳統(tǒng)的單體設(shè)備的落后，使換批的清洗與滅菌極難，無(wú)法確保其有效性。

     總之，傳統(tǒng)結(jié)晶干燥類原料藥生產(chǎn)設(shè)備與技術(shù)所暴露的問(wèn)題是難以達(dá)到GMP要求。

      無(wú)菌級(jí)過(guò)濾洗滌干燥機(jī)是在一密閉容器內(nèi)先后完成攪拌、反應(yīng)、過(guò)濾、清洗脫液、干燥等工藝過(guò)程。該設(shè)備具有結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、工藝流程簡(jiǎn)化、生產(chǎn)、無(wú)交叉污染、物料更換便捷，自動(dòng)化程度高等特點(diǎn)，同時(shí)可大大降低所需潔凈廠房的體積，基礎(chǔ)投資低。

目前，高純度菌素類原料藥地嗪鈉的制備方法一般采用溶媒法工藝，具體步驟為：

    (1) 將異辛酸鈉溶解于乙醇溶液中，得到異辛酸鈉的乙醇溶液；

    (2) 在0～30℃中，加入乙醇、地嗪酸、三乙胺混合攪拌溶清，脫色，得地嗪酸溶液；

    (3) 將上述的異性酸鈉乙醇溶液與地嗪酸溶液混合，析出地嗪鈉固體。

    (4) 用無(wú)水乙醇和洗濾餅，抽濾，得到地嗪鈉濕料；過(guò)濾干燥。

     然而在長(zhǎng)期的生產(chǎn)實(shí)踐中，發(fā)現(xiàn)制備出來(lái)的地嗪鈉存在：顆粒比較小、成粉末狀；靜電大、流動(dòng)性不好、做試劑時(shí)分裝困難；且乙醇?xì)埩舸蟮热秉c(diǎn)，該工藝仍需進(jìn)一步改進(jìn)。

      多功能過(guò)濾洗滌干燥機(jī)組可以使物料在一個(gè)密閉容器設(shè)備中完成過(guò)濾洗滌和干燥三個(gè)工藝過(guò)程，的提高了設(shè)備利用率。避免了對(duì)環(huán)境的污染也避免了環(huán)境對(duì)物料的污染，減少物料轉(zhuǎn)運(yùn)損失，節(jié)約溶劑使用量，適用于間歇式批量生產(chǎn)。

高純度辛伐他汀心腦血管類原料藥 目前常用工藝的改進(jìn)需求

     間接化法作為辛伐他汀合成的目前常用工藝，需要運(yùn)用到一定數(shù)量的有機(jī)溶液丁基鋰，而丁基鋰是一種很活躍的試劑，操作不當(dāng)?shù)那闆r下很容易出現(xiàn)嚴(yán)重的事故，威脅生產(chǎn)人員的人身安全。同時(shí)，辛伐他汀的間接化合成法還需要在低溫條件才能夠進(jìn)行，生產(chǎn)條件較為復(fù)雜。此合成法還存在著反應(yīng)步驟多、反應(yīng)所需時(shí)間較長(zhǎng)、反應(yīng)過(guò)程中底物轉(zhuǎn)化率較低、反應(yīng)生產(chǎn)無(wú)需的副產(chǎn)物種類與數(shù)量較多、產(chǎn)成品純化較為困難等問(wèn)題。

     為滿足辛伐他汀工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)要求，新工藝生產(chǎn)完成后的廢液比較容易回收，不會(huì)造成較為嚴(yán)重的環(huán)境污染，并且在反應(yīng)過(guò)程中所需要的反應(yīng)條件比較溫和。因此，高純度辛伐他汀心腦血管類精制工藝進(jìn)行一定的改進(jìn)，在反應(yīng)后不再使用水進(jìn)行萃取，而是加入有機(jī)堿和反應(yīng)生成的酸，形成絡(luò)合鹽后，在極性較低的溶劑中析出，然后過(guò)濾除去，避免了洛伐他汀保護(hù)物遇水分解而影響后反應(yīng)。