高純度菌素類原料藥地嗪鈉的精制無菌級過濾洗滌干燥機 工藝改進

  (1) 設(shè)備的設(shè)計與裝配嚴格按照國家GMP與美國FDA要求進行，完全符合藥品生產(chǎn)工藝要求，系統(tǒng)安全、穩(wěn)定、可靠；

  (2) 設(shè)備材質(zhì)嚴格控制。與物料直接接觸的零部件均選用無毒、耐腐蝕的SUS316L材質(zhì)、PTFE或EPDM密封材料。濾網(wǎng)采用SUS316L金屬燒結(jié)網(wǎng)，避免產(chǎn)生纖維；

  (3) 與物料直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面平整、光滑、無死角，易于清潔和消毒；

  (4) 設(shè)備不對裝置之外的環(huán)境構(gòu)成污染，并妥善采取防塵、防漏、隔熱、防噪音等措施。全封閉的工作狀態(tài)，電機、減速機、升降裝置不銹鋼外罩防護，夾套回流道加保溫氈隔熱，大大減少熱損失以及對外界的影響；

  (5) 嚴格采用安全可靠的防爆電器，并設(shè)有消除靜電的滑輪及其他安全連鎖功能、保險裝置。

  (6) 物料、溶媒、氮氣等所有管道設(shè)計無死角、盲管，設(shè)備表面均經(jīng)機械自動精細拋光或點解拋光，設(shè)備內(nèi)表面Ra≤0.4，外表面Ra≤0.8；

  (7) 攪拌軸和側(cè)出料閥桿裝由金屬波紋管保護；

  (8) 可取出的旋轉(zhuǎn)清洗噴淋球，用于在線清洗；

  (9) 干法雙端面機械密封，氮氣保護與冷卻，可進行在線檢漏。

  (10) 粉塵捕集器可CIP，旋轉(zhuǎn)接頭可在線檢漏。

高純度辛伐他汀心腦血管類原料藥 目前常用工藝的改進需求

     間接化法作為辛伐他汀合成的目前常用工藝，需要運用到一定數(shù)量的有機溶液丁基鋰，而丁基鋰是一種很活躍的試劑，操作不當?shù)那闆r下很容易出現(xiàn)嚴重的事故，威脅生產(chǎn)人員的人身安全。同時，辛伐他汀的間接化合成法還需要在低溫條件才能夠進行，生產(chǎn)條件較為復(fù)雜。此合成法還存在著反應(yīng)步驟多、反應(yīng)所需時間較長、反應(yīng)過程中底物轉(zhuǎn)化率較低、反應(yīng)生產(chǎn)無需的副產(chǎn)物種類與數(shù)量較多、產(chǎn)成品純化較為困難等問題。

     為滿足辛伐他汀工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)要求，新工藝生產(chǎn)完成后的廢液比較容易回收，不會造成較為嚴重的環(huán)境污染，并且在反應(yīng)過程中所需要的反應(yīng)條件比較溫和。因此，高純度辛伐他汀心腦血管類精制工藝進行一定的改進，在反應(yīng)后不再使用水進行萃取，而是加入有機堿和反應(yīng)生成的酸，形成絡(luò)合鹽后，在極性較低的溶劑中析出，然后過濾除去，避免了洛伐他汀保護物遇水分解而影響后反應(yīng)。

     全自動過濾洗滌干燥一體機高純度辛伐他汀心腦血管類精制工藝，反應(yīng)步驟少，反應(yīng)條件溫和，關(guān)鍵反應(yīng)在常溫下進行，使用溶劑較少，減少了環(huán)境污染，且產(chǎn)品質(zhì)量較好，獲得了較好的經(jīng)濟效益和環(huán)境效益。同時反應(yīng)收率也較高，質(zhì)量較為穩(wěn)定，在化學(xué)合成領(lǐng)域，是目前國內(nèi)制藥企業(yè)采用較多的精制提純工藝路線。

     精制提純過濾洗滌干燥機組可以使物料在一個密閉容器設(shè)備中完成過濾洗滌和干燥三個工藝過程，大大提高了設(shè)備利用率。避免了對環(huán)境的污染也避免了環(huán)境對物料的污染，減少物料轉(zhuǎn)運損失，節(jié)約溶劑使用量，適用于間歇式批量生產(chǎn)。

    纈沙坦環(huán)合反應(yīng)液在級過濾洗滌干燥三合一中攪拌反應(yīng)成鹽，再過濾、洗滌、干燥，得到纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品；再將纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品與無機堿水溶液II混合加熱水解，再酸化、萃取、一次重結(jié)晶、干燥，得到纈沙坦。

抗原料藥纈沙坦精制級過濾洗滌干燥三合一 工藝流程

 (1) 纈沙坦粗品的攪拌反應(yīng)

   將制備纈沙坦甲酯的環(huán)合反應(yīng)液與無機堿水溶液I混合，攪拌反應(yīng)；

 (2) 纈沙坦粗品的制備：

   反應(yīng)結(jié)束，分層將水層降溫到10℃，用鹽酸調(diào)節(jié)pH=1，過濾洗滌得到纈沙坦粗品。

 (3) 纈沙坦的精制溶解

   將得到的纈沙坦粗品加到中，加熱至完全溶解；

 (4) 纈沙坦的一次精制

   冷卻至室溫后，繼續(xù)冷卻至10℃保存3小時，過濾，濾餅用少量冷洗滌；烘干，得到纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品；

 (5) 纈沙坦的二次精制

   將纈沙坦一次結(jié)晶產(chǎn)品中，加熱至溶解，攪拌冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量洗滌，晾干，得到纈沙坦二次結(jié)晶產(chǎn)品，即精制的纈沙坦。通過HPLC法對精制的纈沙坦中雜質(zhì)進行檢測，有關(guān)雜質(zhì)未檢出，纈沙坦雜質(zhì)K未檢出，手性異構(gòu)體未檢出。